抗嗜中性白血球相關的血管炎—張育珊 醫檢師
什麼是血管炎：
當免疫系統異常，攻擊血管壁引起發炎反應和壞死現象，造成血管完整性喪失及管腔受損，進而導致血管破裂狹窄或阻塞，都可能造成下游組織缺血及壞死，並引起所支配器官缺氧及損傷，這類疾病統稱為「血管炎」(vasculitides)。
近年來，因為對於血管炎的病理診斷及臨床症狀的瞭解，陸續修改血管炎的命名及分類標準，於2012年Chapel Hill Consensus Conference (CHCC) 修訂一種最廣泛使用的命名系統，此系統明確分類血管炎的名稱及定義，並增列致病原因、免疫機制及影響範圍，至今已廣泛使用在流行病學研究和臨床試驗。
血管炎的致病機轉不明，目前發現大多是由於自體免疫系統過度活化導致，而不同血管炎其受損的血管大小、類型和位置都有所不同，CHCC則以其臨床特徵來定義不同血管炎的分類。
其中在2012年 CHCC 定義「抗嗜中性白血球相關的血管炎」antineutrophil cytoplasmic antibody(ANCA)-associated vasculitis (AAV)一詞，包括：顯微鏡下多血管炎 (microscopic polyangiitis , MPA)、肉芽腫性多血管炎(granulomatosis with polyangiitis , GPA)和嗜酸性肉芽腫伴多血管炎(eosinophilic granulomatosis with polyangiitis , EGPA )三種疾病，這些疾病影響的器官及ANCA陽性率皆不盡相同。
AAV的病理機轉：
導致AAV發生的病因尚不清楚，遺傳因素、感染因子、各特定藥物、環境暴露和病人自體抗原呈現的改變都可能是造成這疾病的原因，此外ANCA 產生的機制及其作用機轉也還未有定論，目前最被接受的解釋是：
- MPA/GPA：
T cell與B cell對PR3或MPO的耐受性(tolerance)喪失，活化自體抗原特異性的T cells，分化成T helper cells，並活化B cells釋放出PR3或MPO的自體抗體。
- EGPA：
致病機轉與MPA/GPA可能不同，一半以上(約60%)EGPA患者ANCA為陰性，目前已知與嗜酸性白血球異常有關。
ANCA是一種自體免疫抗體，主要辨識嗜中性白血球中的酵素，尤其是位於細胞質內的proteinase 3 (PR3) —一種絲胺酸蛋白水解酶 (serine protease)，和myeloperoxidase (MPO) —一種含血基質(heme)的過氧化物酶。正常情況下，PR3及MPO存在細胞質；但是被腫瘤壞死因子(TNF)等細胞激素激活的嗜中性白血球，卻會增強PR3和MPO的膜抗原表達。
一旦嗜中性白血球被活化，ANCA就能結合相關的膜抗原，通過與PR3或MPO結合，將會誘發嗜中性白血球過度活化。此外，ANCA與嗜中性白血球結合，也會增強嗜中性白血球與內皮細胞的相互作用，並導致嗜中性白血球被破壞而釋出活性氧化物質、蛋白水解酶與補體活化蛋白，進而傷害血管壁導致血管損傷。
90% MPA患者為ANCA陽性，且約60%為MPO-ANCA。95% GPA患者為ANCA陽性，且約70%為PR3-ANCA。而40% EGPA患者為ANCA陽性，且主要是MPO-ANCA。因此對於AAV而言，ANCA是直接造成血管受損的因子，並且是臨床診斷上重要指標。
AAV的臨床診斷：
血管炎不僅嚴重，有時也是致命，因此需要及時的診斷和治療，但是因為症狀多元且缺乏特異性，常造成診斷及治療的延誤。
目前臨床上診斷AAV的工具包含：
- 血清學檢查：
- 間接免疫螢光（IIF）染色：
當AAV患者的血清與乙醇固定的嗜中性白血球一起反應時，會觀察到兩種主要的免疫螢光型態：
- C-ANCA–螢光染色會遍布整個細胞質中，在大多數情況下，是由於PR3抗體導致。
- P-ANCA ——隨著乙醇固定的嗜中性白血球，帶正電荷的顆粒會在帶負電荷的核周邊重新排列，導致核周邊的螢光染色，這種型態的抗體大多是由於MPO抗體導致。但是ANA也會呈現核周邊的螢光染色，因此必需再用福馬林固定的嗜中性白血球來進行確認。
- 酵素免疫分析 (ELISA)：
在AAV中，ELISA主要是檢測PR3和MPO這兩種相關抗體。傳統檢驗步驟，當在螢光顯微鏡下呈現細胞質螢光，為C-ANCA螢光型態，則必須用ELISA來確認是否存在PR3抗體；當在螢光顯微鏡下呈現核周邊螢光，為P-ANCA螢光型態，則必須用ELISA來確認是否存在MPO抗體。
但是隨著免疫檢驗的測定性能提高，國際共識推薦反向的檢驗步驟，對於懷疑AAV的個案優先以ELISA作為初步篩檢方法，若結果呈現陽性或高濃度，則能更快速的進行治療；但是，若結果呈現陰性或低濃度時，而臨床仍懷疑是AAV個案，則再用IIF確認是否有其他ANCA相關抗體存在。
- 影像學檢查如：
磁振造影(MRI)、電腦斷層血管攝影(CTA)和正子斷層掃描 (PET) 是用於檢測血管炎的方法，但是由於血管炎的症狀多元，除了藉由影像學的評估，需要再結合其他臨床數據，才可幫助臨床做輔助診斷。
- 病理組織切片：
對受損的組織進行組織切片染色，對於診斷血管炎是極為重要，必要時以病理組織切片做為確認診斷。
AAV的治療：
當診斷為AAV時，目前是以給予高劑量類固醇(如：glucocorticoids)及免疫抑制劑(如：cyclophosphamide或rituximab)等組合藥物為主，針對患者的血管炎症和器官病變來進行減緩及治療。
療程可分為初始治療、維持治療與長期追蹤，初始治療主要利用glucocorticoids等藥物藥效迅速，用以早期緩解器官損傷；維持治療的目的是防止復發，並最大限度地降低藥物毒性；後續必須長期追蹤藥物所引起的不良反應，適時調整藥物劑量，並注意患者的腎功能變化，避免出現慢性腎衰竭。
注意事項：
- 病人有明顯藥物副作用或出現併發症相關症狀時，請盡速就醫，不可擅自停藥，由醫師做進一步的診治以利調整藥物劑量或種類。
- 若皮膚有出現新黑點或紫斑，請及早就醫，讓醫師做進一步的診治。
- 平時日常生活應避免使用刺激性物品，並保持皮膚清潔及乾燥。
- 平時日常生活盡量規律，並加上適當的運動，可以穩定免疫功能。
參考文獻
- 抗嗜中性白血球相關之血管炎. 內科學誌2020；31：91-105
- Overview of and approach to the vasculitides in adults. UpToDate
- ANCA-associated vasculitis. Nat Rev Dis Primers 2020；6：71
- 臺大醫院健康電子報 2018 年 11 月 132 期(https://epaper.ntuh.gov.tw/health/201811/project_1.html)